蒲公英 - 制藥技術的傳播者 GMP理論的實踐者

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[合成] 工藝放大經驗談

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藥徒
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發表于 2019-7-4 16:54:03 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式

1. 簡介
工藝工程師在制藥行業最基本的責任就是協助工藝從小試到商業生產的放大。不幸的是一些實用的知識只有在實際的工作實踐才能獲得。
2. 常見的工藝放大問題
最常見的工藝放大變化就是反應選擇性的變化。造成這個的最主要的原因就是小試、中試、商業生產之間的不同的混合狀態。選擇性的變化會導致更低的收率以及更多的雜質(最差的情況會導致最終產品外觀的變化或產品晶型的變化)。
在放大過程中產品的分離通常也會發生不可預期的結果。盡管行業中發明了各種各樣的過濾器或離心機,事實上在放大生產時要像實驗室中將雜質有效的去除通常是不太可能的。這通常是因為在放大生產時很難確保雜質在濾餅中是均勻分布的以及淋洗操作是均勻的。
造成不可預期結果的重要原因還有可能是因為在大生產時對物料進行轉移、蒸餾、分離的時間比在實驗室要長,產品可能不穩定。
技術轉移溝通不夠充分,比如我們在轉移一個產品時,小試使用的時減壓濃縮,但接受方沒有真空裝置,在轉移后,直接使用了常壓濃縮,最終反應所得的產品全在濃縮過程中分解了。
3. 在工藝放大時該做的3.1把工藝放大當成一個團隊的努力
  每個人都有自己擅長的領域,對于工藝放大整合化學、工程、工藝等領域的人能使工藝放大避免各種不應該犯的錯誤從而更為順暢。對于工藝工程師來說在以下方面可以做出較大的貢獻。
確定和確定關鍵工藝參數的限制。
·查明過程中的危險,并進行必要的危險分析,包括等溫量熱法和絕熱量熱法、爆炸性研究等。
·比較備用路線的預計商業成本。
·完成放大時的混合和傳熱計算,并協助“縮小”實驗設計。
·進行反應釜設計計算。
·設備整改。
·完整的物質和能量衡算。
如上所述,有許多簡單的實驗和測量屬于工藝工程的范疇,任何實驗室的科學家都可以很容易地進行這些實驗和測量,例如固體干燥研究、蒸餾穩定性研究,以及簡單地測量和記錄操作壓力、溫度、密度等其他物理參數。這類數據信息將有助于工藝放大。
3.2發展經營理念
無論您的設施有多大或多小,都必須制定一些基本規則,以便將實驗室過程安全轉移和擴大到公斤實驗室或中試工廠。例如,在一家公司,我們做出了一個關鍵的決定,不在cGMP下運行新的公斤實驗室。這就消除了嚴格遵守外部機構規定的必要性,簡化了放大過程,提升了運作靈活性。然而,這并不意味著我們不顧一切地胡作非為。我們建立了明確的,嚴格的要求,所有的過程都要轉移到公斤實驗室。在管理層的支持下,我們要遵守這些要求,即使在面臨緊迫時間表的壓力時也是如此。例如,我們要求所有過程都有一個書面的批記錄,并且通過使用它至少運行三批實驗室規模的操作來驗證批記錄。三批實驗室運行中的一批通常用作原料使用測試,使用實際的公斤級原料批次進行。我們還要求對所有設備進行嚴格的清洗和消毒測試,以盡量減少批次之間交叉污染的可能性。
另一個重要的要求是完成HAZOP研究,該研究至少由三個專業的人員組成,化學研發人員、工藝人員、和安全人員。雖然這些要求似乎會妨礙效率,但能夠大大的減少安全事故的發生。
3.3建立使用和維護文件
無論您的操作多么小,開發一個良好的記錄來記錄的公斤實驗室或工廠中的每臺設備從安裝時起是如何使用和維護的,都可以延長設備壽命、最大限度地降低生命周期成本以及為重要的臨床或臨床前材料提供可追溯性依據。已建立的公司會有詳細的安裝資格和操作資格(IQ-OQ)協議和預防性維護(PM)系統。較小的公司至少應該建立一個記錄簿,在其中他們可以記錄制造商的數據、配線和工程圖表,此外,除了每一批加工的物料的信息外,任何清洗操作或沖洗測試的結果、所進行的任何維護、任何校準或其他測量,如傳熱系數、體積校準等,都應在每個反應釜或混合容器、每個過濾器或離心機,甚至是可重復使用的傳輸軟管和其他便攜式組件的使用壽命內保存。
3.4建立樣品數據庫
另一個非常有價值的記錄是在公斤實驗室或中試工廠建立一個樣本數據庫。保存所有樣品的記錄,以便在操作過程中進行分析。這包括任何過程中的樣品,蒸餾物,濕濾餅,最終產品,和廢物流。每個樣品都應該有一個唯一的樣品編號和批次,取樣時間、日期、數量、收集的原因以及任何其他重要的觀察結果都應該記錄下來。較大的公司可能有一個完全集成的數字實驗室信息管理系統(LIMS)。在公斤實驗室中,我們可以使用實驗室筆記本,簡單地為所有過程分配了唯一的序號,并保留了樣品。
3.5留樣
與樣品數據庫一起,重要的是建立一個留樣系統。所有中間產物和最終產品的樣品應保存在適當的密封容器中,儲存在陰涼、干燥、陰暗的地方,如有需要應隨時可接觸到。具體品種樣品的留樣條件需根據樣品的性質來確定,但必須保證樣品儲藏容器上需要貼上標簽。
3.6調整工藝
再放大前需要確保已經進行了實驗室演示運行。因工廠在運行過程中發生變化而失敗的案例不勝枚舉。舉個例子,對于一個具有對映異構體的產品,在放大過程中使用了1000L的不銹鋼結晶釜而實驗室使用的為玻璃瓶,放大后所得到的晶體均為對映異構體,這很可能是由于材料表面效應或兩個反應釜中混合性質的不同所致。這是一個沉痛的教訓。
3.7進行HAZOP審查
在化工過程工業中經常聽到兩個術語,“Hazan”(用于危險分析)和“HAZOP”(用于危險和可操作性研究)。前者是對某一特定危險的詳細檢查,如潛在分解反應,在這種情況下,人們可以進行熱量測量,以確定開始溫度、達到最大速率的時間、最大絕熱溫升等。另一方面,HAZOP是一項更普遍的研究,由一個小組進行,目的是在擴大規模之前確定某一過程的所有潛在危險。大多數公司堅持在放大前進行一定程度的HAZOP研究,甚至是按公斤規模進行研究,當然,對于更大規模放大,絕對需要進行詳細的研究。第一步是組建團隊,團隊成員應該包含來自公司內部最熟悉流程和工廠的化學家、工藝專家和安全專家。這種團隊方法消除了靠個人識別風險的潛在疏忽。下一步是準備工作和組裝必要的文檔(批記錄、工廠P&ID、工藝流程圖等),以便于研究。最后是HAZOP會議本身,在這些會議中,團隊領導應該鼓勵思想的自由表達和不受限制的“假設”思考,以便為每個步驟制定一個潛在危險和“錯誤操作”的列表。會議后應該出具一份詳細的風險評估報告。
3.8定量反應能
低估或未識別放熱反應的潛在危險,可能是造成工業事故最常見的原因。造成這種情況的原因之一是不能理解大型化學反應釜中非常有限的傳熱(冷卻),這是由于單位體積的表面積較低造成的。因此,安全反應放大的一個重要部分應該是量熱法或類似的研究,以量化放熱、確定潛在的最大反應速率、預測絕熱溫升等。對于不能在內部進行此類研究的公司,許多安全實驗室以合同方式提供這些服務。他們提出了一些創新的反應分類系統,以幫助根據量熱參數對化學反應的潛在危險進行分類,更好地確保安全放大。在確定粉塵和粉末的爆炸潛力、最小點火能量(MIE)、點火時的極限氧濃度(LOC)、可達到的最大壓力、沖擊感度等方面也應進行研究。舉一個硝化反應的案例,該反應在反應完成和反應釜冷卻后發生了爆炸。原因是冷卻時從溶液中流出的一種高度硝化的沖擊敏感鈉鹽的結晶。這種結晶的一部分已富集在葉輪軸上,被攪拌時撞擊葉輪或擋板,從而導致爆炸。
3.9創建批記錄
批記錄基于化學家或工藝工程師準備的詳細過程描述,在必要時需得到質量管理人員的正式批準。記錄可以包含如原料試劑使用詳情、操作時間和溫度等。并為完成每項任務的個人留出簽名空位,如有必要,還應填寫復核人。批處理記錄應該是受控文檔。批記錄因保證是準確無誤的。現代文字處理方式導致了不止一次由于粗心大意的剪切和粘貼錯誤和糟糕的校對而導致的中試工廠事故。這就是為什么實驗室的小試試運行對于確保批次記錄的正確性是如此重要的原因。
3.10了解您的原料等級
許多常見的原料和化學試劑可有不同的來源、質量、型號等。按照慣例,圍繞這些不同等級出現了一些術語,如試劑級和技術級,但這些術語的確切含義在制造商與制造商之間并不一致,在全球供應鏈間造成了更多的混亂。一家公司可以稱之為分等級,另一家公司可以稱之為試劑級,反之亦然。許多供應公司設計了自己的命名制度,并提供了不同的專有等級或純度水平,這是不可能直接與其他供應商進行比較的。這就是為什么重要的是要了解在一個過程中使用的原料的關鍵質量屬性,并確保所選擇的供應商能夠始終如一地提供所需的質量。如果原料中存在可能對反應產生不利影響的特定雜質,則必須對其影響進行量化,并且必須根據得到的數據設定該雜質的標準。許多實驗室工作使用試劑級溶劑和材料,但要注意的是,大規模的商用等級可能與許多這些物質的純度不符。明智的做法是,在開發初期就使用商業級材料,以便在擴大規模時更好地預測結果。這也是為什么在第一批放大之前進行實驗室規模的原料使用測試是如此關鍵的原因。化學純度不是唯一需要關注的特性。物理形式,如固體中的顆粒大小,有時會對過程的結果產生重大影響。這方面的一個眾所周知的例子是在許多烷基化反應和其他有機反應中使用K2CO3作為抑酸劑。舉個例子,我們在坎地沙坦酯工藝早期開發中使用了比表面積相對較低的碳酸鹽。由于大型容器中的混合條件不足以懸浮這些顆粒固體,碳酸鹽在反應釜底部不能移動和接觸反應液,這在大型容器中是一種非常常見的現象,這加劇了它們的問題。
3.11進行原料使用測試
在大批量使用商用級原料和試劑前應在實驗室使用這些原料和試劑進行試驗批,產品應與中試批次一樣進行全面的分析。在報告所有分析結果之前,不應進行放大。這樣,如果放大后的批次中存在質量,則大部分原料都可以作為一個原因而被淘汰。這可以節省大量的工作并可以防止調查問題時找錯方向。
3.12充分利用這個機會
在準備和進行中試規模的批次上花費了大量的時間、精力和金錢。這些批次消耗了驚人數量的寶貴的原料和勞動力。因此,在大多數情況下只能進行數量有限的放大規模的批次。這就是為什么應嘗試從每一批中盡可能多地學習。例如,計劃周密的采樣和分析計劃將允許您完成物料平衡、識別意外的副產物,以及對未按預期完成的批次進行問題排除。基本上,每個工藝流,包括廢棄流,都應該被稱量和取樣。可能永遠不會再有機會收集試驗批次中產生的樣品。應認真注意所有觀察結果,并保留中間體和最終產品的樣品,如有必要,應保存以供今后參考。簡而言之,一個人應該充分利用這個機會,收集盡可能多的放大規模的數據,并在一份全面的報告中清楚地記錄這一批的結果。
4在工藝放大不該做的4.1避免復雜性
在化工過程開發和放大方面。工藝復雜性越低,處理錯誤、操作員失誤和不可預見的復雜性的機會就越少。商業流程是由受過良好培訓的化學操作人員執行的,但往往沒有受過化學家或工藝師的教育,當然也不像開發人員那樣熟悉新工藝的特性和危害。這些操作員只會在他們的培訓、經驗和操作指南允許的情況下執行他們的工作。一個清晰的批記錄是極其重要的,如果一個過程過于復雜,要做到這一點要困難得多。一個簡單的例子就是在開發過程中付出努力,尋找一種可以在整個反應、后處理和結晶過程中使用的單一溶劑或溶劑混合物,從而避免在每次操作之間進行耗時和浪費的溶劑切換。當然大多數研發化學家都理解簡單性的重要性,這不僅是為了提高安全性和效率,而且也是為了最大限度地減少處理時間、減少浪費等。然而當過程涉及到需要復雜控制或特殊設備的化學過程,例如加氫反應、硝化反應、氨化反應或其他可能具有潛在危險的反應時,并不總是能夠保持簡單。將這些特定步驟外包給在這些反應類型和設備方面具有專長的制造商始終是一種選擇。
4.2避免“全進全熱”反應
化學加工中最危險的做法之一就是將所有反應物放入一個間歇容器中,然后開始加熱。危險在于一旦混合物達到反應的起始溫度并開始反應,就沒有辦法控制它。許多反應是高度放熱的,一旦它們“開始”,它們將繼續把自己加熱到越來越高的溫度,可能超過混合物的沸點并爆發。這種混合物在更高的溫度下也會開始分解,許多時候,分解本身是自加速的,比過程反應更放熱。爆炸性氣體可以被釋放出來,隨之而來的就是高能量的爆炸。當然,當化學物質被充分理解并被認為是安全的時,這種一鍋炒操作可能是可以接受的,但在第一次放大的過程應該加以禁止。許多因素使得在放大時的放熱反應比在實驗室內危險得多。大爆炸的后果比小爆炸的后果更具破壞性,而且大爆炸的關鍵區別在于大型反應釜的傳熱面積有限,如果突然需要冷卻,反應時間也會很長。冷卻一個非常大的反應釜可能要花好幾個小時,到那時可能已經太晚了。建議的放大放熱反應的方法是保持一定程度的控制。這方面最常見的方法是使用“控制添加”方案,將批中的非活性組分加入到反應釜中,然后在攪拌下緩慢添加反應(控制)試劑,從而使反應以可控制的速度進行。在溫度漂移的情況下,可以迅速停止添加試劑,從而停止反應。在這種方法中,關鍵是要確保反應實際上正在進行,并且在加入反應劑時,反應劑被消耗掉。當反應“停滯”時試劑就會在反應釜中積累起來,可能會突然全部反應。有許多方法可以用來監測反應的進展,但最簡單的方法是監測溫度并確保觀察到預期的升溫。
4.3不要在沒有攪拌的情況下加熱
我的一位前同事將證明這一建議的實際性質。他在一個帶加熱罩的圓底燒瓶中進行了一次甲苯/水萃取實驗,溫度約為70攝氏度。他短暫地停住攪拌器,讓兩相分離,收集樣品,然后重新啟動攪拌器。燒瓶的全部物料立即從回流冷凝器的頂部噴出。幸運的是沒有人受傷。我們推測,當攪拌器停止時,玻璃表面已經超過了甲苯-水共沸物的85℃沸點。攪拌器一重新啟動,混合物就猛烈地沸騰了。在我看來,向反應釜不加攪拌地加熱是絕對不能接受的。在大型反應釜中,傳熱首先受到嚴重的限制,而傳熱在很大程度上取決于容器中的攪拌程度和它所產生的對流。除了上述事件外,還可能造成無數其他不良影響。如果沒有攪拌,就不可能準確地讀出反應釜內部的溫度。由于反應釜的壁溫往往比釜的溫度高得多,產品容易變得過熱和烤焦在反應釜壁,這可能會降低產率,并導致危險的降解反應。攪拌不足所產生的溫度梯度會導致反應選擇性差和不符合標準的產物。不計其數的劇烈反應和爆炸事件被認為是一種“煽動問題”。例如,一次事故發生在硫酸和有機胺之間的高放熱反應。這種兩相反應通常是在劇烈攪拌的熱酸中緩慢地加入胺而進行的。一個決定命運的一天,在換班的時候,當加入胺的時候,攪拌器不小心被關掉了。胺聚集在反應釜底部,但沒有反應。很久以后,接班人員注意到攪拌器關閉了,然后啟動它,這時反應釜爆炸了,因為所有的原料都瞬間發生了反應。
4.4不要忽視潛在的分解反應。
不僅必須對放熱反應進行必要的量熱,而且還必須考慮自熱分解反應的可能性。這可能需要額外的測試,如絕熱反應量熱法(ARC)。如果認為所涉及的特定化學物質有可能產生不穩定的分解產物,則應考慮進行這種測試。其中的一個困難是,這些自熱分解反應一開始可能非常緩慢,以至于在常規測試中可能無法識別它們。在一個案例中,一座反應釜在反應完成數小時后爆炸。一種先前未知的分解反應正在緩慢地發生,以至于沒有人注意到反應釜中的溫度上升。最終,溫度達到了起始溫度,自我加速反應開始發生,導致了爆炸(通常使用外殼將反應釜冷卻到安全溫度比讓它自己冷卻更安全)。人們知道,蒸餾器在充滿廢溶液后幾天可能就會爆炸,這些廢物流經歷了緩慢的分解和預料不到的溫度上升。
4.5避免向反應混合物中添加固體
一種不容易在放大中的常用實驗室技術是在反應混合物中加入固體試劑。實驗室的科學家們經常使用這種技術來避免“全進全熱”的方法,實驗室中很簡單的就可以實現,在通風柜里從燒瓶中取下一個玻璃塞子,然后添加固體,然后再把它關上,到加法完成。這在工藝放大時變得更加困難的原因有很多。首先,打開含有易燃溶劑的大型反應釜的投料口是最不可取的,因為當蒸汽離開容器或空氣進入容器時,可能會形成可燃氣氛。如果反應釜內的物料正在加熱就更可能發生。第二,試劑很可能迅速反應,導致物料噴發或排出加料口危及工作人員(可能導致人員傷亡)。因此,固體的添加必須以某種方式在反應釜密封的情況下完成。比如使固體溶液化可以方便地用泵或其他方法或漿狀加入,盡管以一致的速度加入漿液比加入溶液要困難一些。存在許多固體加料裝置,這將有助于改善難濕固體或傾向于漂浮或形成大塊的固體的溶解。
4.6避免蒸發干燥
一般來說,通常的實驗室技術是通過除去旋轉蒸發器或類似設備上的所有溶劑而將物料蒸發到干燥狀態,但在中試規模的設備中,這種技術根本不起作用。首先,接近蒸餾結束時,在大多數標準反應釜中,液位將低于攪拌器(最小攪拌體積),在沒有充分攪拌的情況下繼續加熱是不可取的。加熱而不攪動至干燥的結果之一是產品分解。這不僅是質量問題,也是安全問題。當需要完全除去溶劑以便在下一步處理時可以引入不同的溶劑時,標準方法是進行“溶劑交換”。在此操作中,溶劑首先被部分蒸餾到安全(但可混合)的水平;然后再加入第二種溶劑,然后繼續蒸餾。重復這一過程,直到第一種溶劑的濃度達到所需的低濃度為止。當然,操作的具體細節和成功與否取決于溶劑的相對揮發性以及它們是否形成共沸物。眾所周知,所謂的等體積溶劑交換法比萃取法效率高得多。
4.7不要低估大規模的處理時間
當一位研發化學家第一次將新工藝引入中試工廠時,最大的驚喜之一就是每件事都需要多長時間。這包括完成文件放行的時間、從倉庫運輸材料的時間、操作人員的準備時間、人工投料的繁重工作、咖啡休息時間等。在這個過程的后期,我們通常在我們的公斤實驗室用大約30分鐘完成的蒸餾步驟需要超過12個小時,包括加熱和冷卻反應釜。最終產品的分離使用一臺離心機,需要7或8個單獨的離心機,整個操作需要24小時以上。在工廠規模的操作中,延長處理時間是一個事實,但沒有準備的人會發現,他們面臨著對其耐心的真正考驗。更重要的是,如果在擴大規模之前沒有考慮到穩定性問題,可能會出現嚴重的質量和安全問題。舉個例子在三氟乙酸(TFA)去保護步驟,該步驟隨后進行蒸餾。這項技術在實驗室是相當成功的,但在第一次放大時,蒸餾步驟花了許多小時,當它完成時,只剩下約5%的產品!沒有人認識到該產品在TFA存在下在高溫下是不穩定的,因為在實驗室旋轉蒸發時只需要幾分鐘。
4.8不要忽視商業溶劑問題
化學家通常使用他們最喜歡的溶劑來開發過程,這些溶劑可以為多種物質提供溶解性,或者是在蒸餾和干燥過程中最容易去除的溶劑。不幸的是,由于安全考慮或環境問題,這些溶劑中的一些可能需要在試驗或商業操作中避免使用。正己烷作為一種優良的有機溶劑可用于進行多種類型的反應,并可使多種有機化合物結晶。然而,由于閃點只有−23 C、相對較低的蒸發焓和極低的電導率(使其易于靜電積聚),許多加工廠根本不允許將其作為生產溶劑和其他一些常見的有機溶劑一樣,它也是有毒的。乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)和甲基吡咯烷酮(NMP)是近幾十年來在工業上得到廣泛應用的幾種溶劑,但都存在易燃性和安全性問題,水溶性高,并伴隨著環境問題、毒性或其他原因,不利于它們的大規模應用。或者在很多情況下是法律所禁止的。還有一些溶劑,出于對健康的考慮,監管機構不允許這些溶劑出現在人類藥物產品的最終配方中,而且這些溶劑的清單在不斷變化。最后,對于某些溶劑,特別是某些地區,可能存在廢物處理問題。因此,對于那些在過程開發中工作的人來說,盡早了解他們必須在他們的公司或工廠或國家經營的溶劑的限制是很重要的。有時很難找到具有更好安全性的替代溶劑,而且可能需要完全重新設計流程,但越早認識到這一點就越好。
4.9避免熱過濾操作
一個常見的處理步驟是“熱過濾”,即最終產品溶液通過小孔濾芯過濾器或涂有鈣鈦礦或其他助濾劑的過濾器過濾,以去除任何微粒或未溶解的污染物。在實驗室規模上,這一步驟常常被忽略,但工廠操作人員知道,經過多個加工步驟后,少量的灰塵、污垢和其他未溶解的固體往往會落到一個產品批次中,這些物質需要在結晶之前除去。不幸的是,許多結晶過程的設計方式,產品溶液是過飽和的,以幫助最大限度地提高晶體產量。因此,熱過濾步驟必須在較高的溫度下進行,以確保在過濾器或連接過濾器的管道中不會有任何產品結晶。在放大時為了防止物料在過濾器中結晶,過濾器和所有通向過濾器的管路都必須加熱,這會使操作變得復雜。如果管道的溫度降得太低,管道和過濾器可能會被固體堵塞。此外,處理和轉移加熱的易燃溶劑并不是特別安全的做法。由于這些原因,最好避免過濾加熱過飽和溶液。較好的方法是溶解產品,使其在室溫下不會過飽和,然后在結晶前將溶劑蒸餾掉。當然,這可能會耗費時間,并可能以其他方式影響產品質量。
4.10不要低估淬滅/萃取步驟
在有機溶劑中進行的大多數反應都是通過加入酸、堿、緩沖液或其他猝滅劑的水溶液來方便地“淬滅”的。這可以通過中和反應物來迅速停止反應,并通過隨后的相分離步驟,提供一種從反應混合物中萃取和除去未反應的起始物質、副產物和其他雜質的法。這一重要的步驟常常被認為是理所當然的,只是在一次合成的結束以“照常訓練”的態度進行了簡單的復制。這是不幸的,因為淬滅和萃取步驟是放大過程中無數問題的根源,在這一步驟的設計中應該像在它之前的化學反應中一樣小心。首先,淬滅通常代表最大的容積步驟,為了最大限度地提高容積生產率,應盡量減少萃取液的使用,同時仍能實現必要的目標。此外,操作中的靜置和相分離部分可能比在實驗室中花費的時間長得多,這是由于許多因素造成的,包括更好的分散度和更多的乳化傾向,這是因為工業規模的葉輪具有更高的攪拌速度和更高的剪切強度。缺乏經驗的操作人員可能操作攪拌器的速度遠遠高于必要的速度,并產生出乳狀液,可能需要許多小時的分離。還有相位連續性問題。每個分散相由連續相和分散相組成。根據溶劑的相對比例、它們的表面張力和密度以及其他因素,水相可以分散在有機中,或者有機相可以分散在水中。這兩個系統常常表現出截然不同的行為,有時在一種情況下會產生一種難處理的乳液,而在另一種情況下很容易分離成兩個相。應在實驗室中研究這些差異,以便最大限度地減少放大的困難。
4.11避免使用色譜分離
色譜分離技術是工藝開發的重要工具,這是許多實驗室化學家最喜歡的技術,特別是在開發初期,目標是簡單地分離出少量的產品進行分析。不幸的是,這項技術不適合擴大規模,以實現商業化。色譜分離技術需使用大量的溶劑。在制藥工業中,溶劑通常是工藝對環境影響的主要原因。這種溶劑需要處理或回收和凈化以供重復使用。很難設計、制造和包裝非常大的色譜柱,讓它們在沒有短路和返混的情況下工作。將有更高的壓降通過更大的塔,需要更大的泵,溫度和流量的控制變得更加困難。
4.12謹慎行事
無論您多么小心,無論您花了多少時間來檢查流程的細節,在第一次放大時,總是會出現意外的情況。操作人員可能會誤解指令,處理步驟將比預期的時間更長,可能導致產品退分解,關鍵設備可能不能按預期運行。更好的做法是安全運行兩個或多個較小的批次,以確保放大不會因為原料用完了而停止。

   
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藥徒
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發表于 2019-7-6 08:36:23 | 只看該作者
學習了,謝謝提供分享。
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藥徒
沙發
發表于 2019-7-5 11:33:35 | 只看該作者
學習了,謝謝提供分享。
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板凳
發表于 2019-7-5 12:52:46 | 只看該作者
有道理,實驗室到生產的轉移是至關重要的。更進一步改善應該是工藝設計一定從生產實際的情況出發。
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地板
發表于 2019-7-5 13:50:47 | 只看該作者
謝謝,學習了
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5#
發表于 2019-7-5 16:53:53 | 只看該作者
學習,收藏!!!
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6#
發表于 2019-7-5 16:58:59 | 只看該作者
能講講中藥制劑嗎?美女
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7#
發表于 2019-7-5 18:16:48 | 只看該作者
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9#
發表于 2019-7-7 21:53:12 | 只看該作者
建議樓主將內容裝到一個文件里多好。
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藥徒
10#
發表于 2019-7-7 22:59:09 | 只看該作者
感謝樓主分享
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藥徒
11#
 樓主| 發表于 2019-7-8 07:17:25 來自手機 | 只看該作者
lzy781103 發表于 2019-07-07 21:53
建議樓主將內容裝到一個文件里多好。

我們使用了加密系統 能發文字就不錯了

點評

給力宏  用天若OCR,截圖識字解決  詳情 回復 發表于 2019-7-8 14:26
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藥徒
12#
發表于 2019-7-8 14:26:32 | 只看該作者
beyondfaya 發表于 2019-7-8 07:17
我們使用了加密系統 能發文字就不錯了

用天若OCR,截圖識字解決
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13#
發表于 2019-7-8 22:14:58 | 只看該作者
很好很好,謝謝分享
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藥徒
14#
發表于 2019-7-9 09:46:20 | 只看該作者
東西不錯,幫樓主做成PDF了

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15#
發表于 2019-7-9 11:09:19 | 只看該作者
謝謝分享,學習了
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16#
發表于 2019-7-10 10:46:30 | 只看該作者
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17#
發表于 2019-7-12 11:15:51 來自手機 | 只看該作者
寫的很好,受益匪淺。
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18#
發表于 2019-7-12 13:58:06 | 只看該作者
我當年做實驗,也發生過開攪拌后,反應物從冷凝回流口噴出的情況,直沖通風櫥的頂子,太嚇人了!
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