蒲公英 - 制藥技術的傳播者 GMP理論的實踐者

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[已解決] 一個弱酸中崩解不完全的藥物如何解決,請指點迷津

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藥徒
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樓主
發表于 2019-7-9 09:27:51 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式
2金幣
本帖最后由 tigar 于 2019-7-9 09:27 編輯

各位大佬,一個公司因國家檢測標準的改變,造成溶出降低,懇請各位指點迷津,不勝感激!!!
出度研究小試報告
1.            試驗目的:
方案(1)采用工藝處方配比量,混粉后直接粉末壓片,來確認濕整理和粘合劑對溶出度的影響(T181001)。。
方案(2)為研究預膠化淀粉對溶出度的影響,在總量不變的情況下,將預膠化淀粉占比量增加到微晶纖維素占比量中(T181002)。
方案(3)為研究乳糖和預膠化淀粉對溶出度的影響,在總量不變的情況下,將乳糖占比量增加到預膠化淀粉占比量中(T181003)。
方案(4)研究微晶纖維素不同供應商對溶出度的影響,本次試制使用明臺化工股份有限公司微晶纖維素,其他原輔料不變(T181004)。
2.            試驗物料信息見表
1  物料清單現處方
[td]  
批號
原輔料名稱
百分比
T181001
API
16
預膠化淀粉
16
乳糖
29
微晶纖維素
32
玉米淀粉
2.7
低取代羥丙纖維素
3.8
硬脂酸鎂
0.95

2 物料清單
[td]  
批號
原輔料名稱

將預膠化淀粉比分比增加至微晶纖維素
T181002
API

預膠化淀粉
0
乳糖

微晶纖維素
48
玉米淀粉

低取代羥丙纖維素
硬脂酸鎂






3  物料清單
[td]  
批號
原輔料名稱
實際投(g)1000
將乳糖百分比增加到與教化淀粉
T181003
API

預膠化淀粉

乳糖
0
微晶纖維素

玉米淀粉

低取代羥丙纖維素
硬脂酸鎂

4 物料清單
[td]  
批號
原輔料名稱

其他不變微晶纖維素增加原
T181004
API

預膠化淀粉

乳糖

微晶纖維素

玉米淀粉

低取代羥丙纖維素
硬脂酸鎂

5 物料清單
[td]  
工藝
原輔料名稱

T181005
API

預膠化淀粉

乳糖

微晶纖維素

玉米淀粉

低取代羥丙纖維素
硬脂酸鎂

6 物料清單
[td]  
工藝
原輔料名稱

T101006
API

預膠化淀粉

乳糖

微晶纖維素

玉米淀粉

低取代羥丙纖維素
硬脂酸鎂

7 物料清單
[td]  
批號
原輔料名稱

T181004
API

預膠化淀粉

乳糖

微晶纖維素

玉米淀粉

低取代羥丙纖維素
硬脂酸鎂



3.            溶出度結果與分析
中國藥典2015版檢測方法
儀器/編號
UV-Lambda35/060504031008
溶出度檢測結果
批號
1
2
3
4
5
6
平均/最低
檢測時間
T181001
79
76
74
79
83
92
80/74
2018.10.17
T181002
41
32
45
26
58
24
38/24
2018.10.24
T181003
90
82
79
86
88
87
85/79
2018.10.24
T181004
80
90
82
91
89
86
86/80
2018.10.24
T181005
86
82
82
81
85
87
84/81
2018.10.26
T181006
83
81
79
81
89
88
84/79
2018.10.26
T181007
70
78
82
81
75
83
78/70
2018.10.31
79
87
57
81
68
86
76/57
2018.11.05
備注: 藥典標準≥75



4.            分析和結論
分析:
1、在總量不變的情況下(原輔料配比也未發生變化),直接粉末壓片的溶出度平均80%最低74%,和正常商業批次溶出度沒有顯著提高,進一步證明沖漿和搖擺制粒對溶出度不是主要影響因素。輔料本身的性質可能是影響溶出度的關鍵因素。
2、在總量不變的情況下,將預膠化淀粉占比量增加到微晶纖維素占比量中。溶出度很差(平均溶出度38%),所以預膠化淀粉在處方中崩解性和溶出性影響較大。
3、在總量不變的情況下,將乳糖占比量增加到預膠化淀粉占比量中,平均溶出度85%,可以說明預膠化淀粉對溶出度是起正向作用。
4、本次試制使用明臺化工股份有限公司微晶纖維素,其他原輔料不變,平均溶出度達到86%,說明不同供應商的不同型號的微晶纖維素對溶出度影響較大。
5、本次試制增加預膠化淀粉總處方量的5%,(明臺微晶纖維素)平均溶出度達到84%最低溶出度81%,片與片之間溶出差異較小,溶出度達到要求。
6、本次試制增加明臺微晶纖維素總處方量的5%其他原輔料不變,平均溶出度達到84%最低溶出度79%,片與片之間溶出度差異較小,溶出度達到要求。
7、根據以上6個試制批次的溶出度結果來看,預膠化淀粉增加或者使用明臺微晶纖維素,溶出度可以達到要求,所以T181007在處方量不變的情況下,用明臺微晶纖維素,進行小試濕法制粒、干燥、總混、壓片。2018.10.31和2018.11.05分別做了2次溶出度,結果為:
批號
1
2
3
4
5
6
平均/最低
檢測時間
T181007
70
78
82
81
75
83
78/70
2018.10.31
79
87
57
81
68
86
76/57
2018.11.05
備注:硬度在40-50N/mm2左右
8.T181201/T181202進行冷水沖漿制粒、進行20目濕、干整粒。分別進行1萬片的2個批次平行試驗。溶出結果為:
批號
1
2
3
4
5
6
平均/最低
檢測時間
T181201
86
81
78
79
79
76
80/76
2018.12.27
T181202
83
73
74
85
89
90
82/73
2018.12.27
備注:T181201硬度在55.3-68.2N/mm2
  
      T181202硬度在49.3-72.2 N/mm2




現象及問題:
1、                       現在出現一個問題就是,正常處方的藥片在冷水中,一會就像蘑菇云一樣散開,而且很完美(靜止水中),溶出絕對沒問題。
2、                       轉正標準,攪拌槳100轉上下,攪力較大,藥片完全可以分散。溶出效果都在90%以上。(弱酸)
3、                       現藥典標準,攪拌槳50轉上下,攪力較小,可以基本都是沉底打轉,或者部分藥片都不崩解。導致溶出偏低。(弱酸)
4、                       不想改動打處方,就是想問,我們這個處方中微晶纖維素和弱酸能形成熔融狀態而影響崩解?  
5、                       試驗做了 很多次很多次,怕淀粉漿影響,后來淀粉不沖漿直接投料,水潤濕也不行。
微晶纖維素從國產的 進口的 明臺的  301改101的,原料微粉化。就是此藥片在溶出液中 個別時候崩解不完全。搞死搞死了。
請請問,其他的輔料(預膠、乳糖、低取)在弱酸溶液中會影響崩解嗎?

最佳答案

我隨便說兩句。 1、標準升級更貼近了實際藥代動力學吧,弱酸,轉速降低。更接近胃蠕動條件。 2、建議研究一下均勻性,個別片不行,大概率粘合劑加入不夠分散或者未攪拌開,個別片子粘合力較大。 3、很奇怪淀粉正影響,微晶纖維素負影響,這個微晶纖維素是有助于崩解的,淀粉反而容易成糊,影響溶出。當然預膠化淀粉性能會好一些,但無論如何不太能理解微晶纖維素起反作用。可能是小試數據偶然性的原因吧! 4、API溶解性能很好? 5、肯定是得先崩解,溶出才會好! 不改處方也許能行,但是真的蠻危險的!

   

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藥徒
沙發
 樓主| 發表于 2019-7-9 09:27:52 | 只看該作者
肯定各位大俠,指點指點輔料與崩解之間的關系,及現配方如何不改配比量而崩解良好。
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藥徒
板凳
 樓主| 發表于 2019-7-9 13:22:05 | 只看該作者
tigar 發表于 2019-7-9 09:27
肯定各位大俠,指點指點輔料與崩解之間的關系,及現配方如何不改配比量而崩解良好。

求 指 點      
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藥生
地板
發表于 2019-7-9 14:54:50 | 只看該作者
我隨便說兩句。
1、標準升級更貼近了實際藥代動力學吧,弱酸,轉速降低。更接近胃蠕動條件。
2、建議研究一下均勻性,個別片不行,大概率粘合劑加入不夠分散或者未攪拌開,個別片子粘合力較大。
3、很奇怪淀粉正影響,微晶纖維素負影響,這個微晶纖維素是有助于崩解的,淀粉反而容易成糊,影響溶出。當然預膠化淀粉性能會好一些,但無論如何不太能理解微晶纖維素起反作用。可能是小試數據偶然性的原因吧!
4、API溶解性能很好?
5、肯定是得先崩解,溶出才會好!
不改處方也許能行,但是真的蠻危險的!
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藥徒
5#
 樓主| 發表于 2019-7-9 15:13:30 | 只看該作者
山頂洞人 發表于 2019-7-9 14:54
我隨便說兩句。
1、標準升級更貼近了實際藥代動力學吧,弱酸,轉速降低。更接近胃蠕動條件。
2、建議研究 ...

1、片子的均勻性做過實驗,因為大批量生產時,和10萬片中試好幾次,轉正標準的溶出片與片之間差異很小,所以標示原料是混勻的。
2、為了排除淀粉漿對崩解的影響,后面實驗過,不熱水沖漿,常溫水和淀粉攪拌攪拌就濕法制粒了。
3、微晶纖維素沒說是起負面影響,因為乳糖占30%是美劑樂的,所以沒考慮更換這個供應商。然后就是微晶占比32%,所以就感覺是不是這個輔料在弱酸中有啥反應,以前看一個帖子說微晶在水中比酸中崩解好很多,當時那個文章的作者就在想是不是微晶在弱酸中會有熔融現象。
5、API的溶解性不咋地,比較差吧。
6、崩解實驗中發現,一分鐘不崩解的片子,基本后面的44分鐘不會再動,一分鐘內崩解好一些的,也就是顆粒型,沉底的緩慢旋轉。
7、這放水里和弱酸差異這么大,實在是難以接受,因為此片是素片。藥片壓力小一點,會好一些。但也不是
很規律。所以硬度有影響,但不是主要影響因素。
  謝謝,山頂洞人的建議和評論。

點評

山頂洞人  我是很努力的捧個場,畢竟不是做研發的!  詳情 回復 發表于 2019-7-11 17:04
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藥徒
6#
 樓主| 發表于 2019-7-9 15:56:03 | 只看該作者
tigar 發表于 2019-7-9 15:13
1、片子的均勻性做過實驗,因為大批量生產時,和10萬片中試好幾次,轉正標準的溶出片與片之間差異很小, ...

補充一下,以前的檢測標準也是弱酸,唯一不相同就是槳的轉速減半,溶出時間從以前30分鐘,改成現在45分鐘。
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藥徒
7#
發表于 2019-7-11 09:26:17 | 只看該作者
微晶纖維素和弱酸能形成熔融狀態而影響崩解?
可以聯系輔料廠家工程師問問。
如果在不能改變處方配比的情況下,建議多試試其他不同廠家的輔料。
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藥徒
8#
發表于 2019-7-11 10:16:00 | 只看該作者
API的粒徑對溶出影響很大
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藥徒
9#
 樓主| 發表于 2019-7-11 12:43:04 | 只看該作者
大呆子 發表于 2019-7-11 10:16
API的粒徑對溶出影響很大

謝謝。原文也說了。API微粉化溶出也就那樣。主要是放弱酸里沒有完全崩解。顆粒沉底或者崩解不完全。也許是拉力不夠吧,漿速是50,以前100速妥妥怎么做溶出都沒問題。
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藥生
10#
發表于 2019-7-11 17:04:36 來自手機 | 只看該作者
tigar 發表于 2019-07-09 15:13
1、片子的均勻性做過實驗,因為大批量生產時,和10萬片中試好幾次,轉正標準的溶出片與片之間差異很小,所以標示原料是混勻的。
2、為了排除淀粉漿對崩解的影響,后面實驗過,不熱水沖漿,常溫水和淀粉攪拌攪拌就濕法制粒了。
3、微晶纖維素沒說是起負面影響,因為乳糖占30%是美劑樂的,所以沒考慮更換這個供應商。然后就是微晶占比32%,所以就感覺是不是這個輔料在弱酸中有啥反應,以前看一個帖子說微晶在水中比酸中崩解好很多,當時那個文章的作者就在想是不是微晶在弱酸中會有熔融現象。
5、API的溶解性不咋地,比較差吧。
6、崩解實驗中發現,一分鐘不崩解的片子,基本后面的44分鐘不會再動,一分鐘內崩解好一些的,也就是顆粒型,沉底的緩慢旋轉。
7、這放水里和弱酸差異這么大,實在是難以接受,因為此片是素片。藥片壓力小一點,會好一些。但也不是
很規律。所以硬度有影響,但不是主要影響因素。
  謝謝,山頂洞人的建議和評論。

我是很努力的捧個場,畢竟不是做研發的!
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藥徒
11#
 樓主| 發表于 2019-7-12 08:37:19 | 只看該作者
山頂洞人 發表于 2019-7-11 17:04
我是很努力的捧個場,畢竟不是做研發的!

謝謝,給你一個大大的贊。
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藥徒
12#
 樓主| 發表于 2019-7-12 09:24:28 | 只看該作者
lingshike 發表于 2019-7-11 09:26
微晶纖維素和弱酸能形成熔融狀態而影響崩解?
可以聯系輔料廠家工程師問問。
如果在不能改變處方配比的情 ...

也試了一些,原料都實驗過,乳糖是美國美劑樂,所以沒更換,主要更換微晶較多,明臺的101,國內的101、301,原來我們用301,API微粉化也做了。反正就是放弱酸里50槳轉,崩解不完全,相同的弱酸100槳轉,妥妥的沒問題,實驗過,放水里看現象,那是妥妥的好啊。完美的崩解。所以還是感覺找不到太多頭緒。
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13#
發表于 2019-7-14 07:50:05 來自手機 | 只看該作者
低取代羥丙纖維素有的書中顯示可做崩解劑和粘合劑,所以有沒有考察過其用量與溶曲的相關性及廠家?是因為此為功能性輔料屬于重大變更不打算調整嗎?
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藥徒
14#
 樓主| 發表于 2019-7-15 08:10:25 | 只看該作者
Snoopy沖沖 發表于 2019-7-14 07:50
低取代羥丙纖維素有的書中顯示可做崩解劑和粘合劑,所以有沒有考察過其用量與溶曲的相關性及廠家?是因為此 ...

您說的我不是很懂啊,主要考慮低取代實在在配比中較低,現在想攻克的難題,就是要崩解,崩解好了,溶出就沒問題,我們做的好多實驗,現在是主要原因還沒找到。再看哪種輔料可能影響因素較大。
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15#
發表于 2019-7-15 13:24:15 | 只看該作者
個人意見:
1.微晶減慢溶出是不是片子硬度變大的原因,微晶增多同等壓力條件下片子硬度會提高,不知道樓主有沒有測試過不同方式的硬度差距。
2.不是很理解把100轉降低到50轉的原因,如果片子在杯底堆積,本身的溶出很大可能性就是虛假溶出,在人體內吸收可能完全不是這么回事。
3.難溶性藥物的話,可以嘗試API先和乳糖預混一下,有助于難溶性藥物的溶出。
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藥徒
16#
 樓主| 發表于 2019-7-15 13:39:56 | 只看該作者
njusrj 發表于 2019-7-15 13:24
個人意見:
1.微晶減慢溶出是不是片子硬度變大的原因,微晶增多同等壓力條件下片子硬度會提高,不知道樓主 ...

1.實驗過硬度30--40N,和50-60N的,此配方原因,硬度不會超過80,
2.轉速100是轉正標準,現在2015藥典標準就是50,所以沒辦法改變。
3.很奇怪的想象,崩解想象差異還是有的,一分鐘左右能迅速崩解的,基本溶出沒問題,一分鐘之內不怎么崩解的,基本在杯里45分鐘不變化,所有造成溶出偏低。現在就是想怎么能全部崩解,至今沒找到好的方法。
謝謝你的建議,下次小試可以嘗試一下。主要是老產品,不敢改工藝。這種先預混的只能先小試,如果效果還還要咨詢藥監局可不可以多此預混步驟。
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17#
發表于 2019-7-15 13:55:24 | 只看該作者
tigar 發表于 2019-7-15 13:39
1.實驗過硬度30--40N,和50-60N的,此配方原因,硬度不會超過80,
2.轉速100是轉正標準,現在2015藥典標 ...

出現崩解差異很奇怪,不知道你們低取代的加法是怎樣的,是否有混合均勻性的問題,在硬度差異不大的情況下,應該不會出現這樣的情況
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藥徒
18#
發表于 2019-7-15 14:21:36 | 只看該作者
首先這是降低溶出攪拌轉速后,造成不溶性輔料(如微晶纖維)堆積對溶出結果的影響。
如果不想大的改動處方和工藝,從下面幾方面考慮:
1、考察干燥顆粒水分對溶出的影響。處方中含有16%的預膠化淀粉,比例量不低;對于含有預膠化淀粉的顆粒,其不同水分,對于崩解效果有很大影響。
2、考察不同廠家的預膠化淀粉對溶出的影響,如國產的、卡樂康的善達1500和旭化成的PC100。
3、處方中含有大量的微晶纖維素(32%),由于微晶纖維素容易存在空氣殘留,對壓片有很大影響,因此最好采用帶預壓功能的壓片機壓片,這樣有利于排氣。考察不同預壓壓力和不同主壓壓力對溶出的影響。
4、如果可以,盡量不要將顆粒做得那么結實,比如減少制粒時間,加大干燥速率等。
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藥徒
19#
 樓主| 發表于 2019-7-15 15:08:02 | 只看該作者
etianlai 發表于 2019-7-15 14:21
首先這是降低溶出攪拌轉速后,造成不溶性輔料(如微晶纖維)堆積對溶出結果的影響。
如果不想大的改動處方 ...

我們做過
1.濕法混合后干燥,總混(預膠化和硬脂酸鎂)處方中預膠化是外加法。然后壓片。
2.考慮淀粉漿粘度的難控制(沖漿法),用冷水混合淀粉 加濕法制粒機混合,經過20目搖擺和不經過20目搖擺,然后干燥,也沒有解決問題。
說實話預膠化的廠家還沒有比較過,下次可以著手看看,還有壓片,我們現在是低速壓片,不經搖擺的顆粒差異大高速壓片機根本上不去,沒壓力。這個微晶纖維素的空氣殘留以后也考慮進去看看。
3.我們這個品種的顆粒基本不結實,用搖擺,不是慢慢的一點點加,根本就下不去顆粒,所以可以還是比較松散。
4.我們要求水分4-6%一般盡量控制在5%,太低了硬度根本上不去,還可能裂片。想硬度高都難。
謝謝指導!!
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藥徒
20#
 樓主| 發表于 2019-7-15 15:08:41 | 只看該作者
njusrj 發表于 2019-7-15 13:55
出現崩解差異很奇怪,不知道你們低取代的加法是怎樣的,是否有混合均勻性的問題,在硬度差異不大的情況下 ...

外加法,混合10分鐘。應該均勻性不是很差。
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